Применение изопринозина в педиатрической практике

Фарматека, 2009, № 6, С.46-50

Маркова Т.П.

Применение изопринозина для профилактики повторных респираторных инфекциях у часто болеющих детей.

ФГОУ «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства России», г.Москва.

       В структуре общей заболеваемости респираторные заболевания составляют у детей –

50%, а у взрослых – более 30%, с преобладанием острых респираторных инфекции (1).

Актуальность проблемы не вызывает сомнений из-за возможности развития в дальнейшем

хронических неспецифических заболеваний легких и социальной значимости воздействия

повторных респираторных инфекций на формирование организма ребенка.

       95% острых респираторных инфекций (ОРЗ) вызывается вирусами, при этом

полиморфизм вирусов, достаточно выражен, включая аденовирусы, коронавирусы,

вирусы простого герпеса (ВПГ-1), вирус Эпштейна-Барр, ортомиксовирусы (грипп),

парамиксовирусы (парагрипп), респираторно-синцитиальные, энтеровирусы, риновирусы.

Более 200 вирусов могут вызывать ОРВИ (ОРЗ), и в России ежегодно регистрируется от

27 до 41 млн. больных ОРЗ.

              Процент выявления возбудителя в период подъема заболеваемости ОРЗ

составляет: вирус гриппа А – 16,4%; вирус гриппа В – 15,7%; вирус парагриппа 1-го, 2-го,

3-го типа – 4,3%; аденовирус – 16,4%; респираторно-синцитиальный вирус – 6,4%; вирус

простого герпеса – 2,1%;  Mycoplasma pneumonia – 2,1%; более двух вирусов – 33%; вирус

не идентифицирован – 3,6%. Представленные данные отражают сложность проблемы

профилактики респираторных инфекций. В Москве ежегодно гриппом болеют около 2-х

миллионов человек. Суммарные экономические потери по больничным листам и лечению

оцениваются в 40 млрд. рублей, составляя 80% от всех затрат по инфекционным болезням.

В последние годы отмечается тенденция снижения заболеваемости гриппом при

нарастании заболеваемости ОРЗ (10).

       Особое место среди детей с повторными респираторными инфекциями занимают

часто болеющие дети (ЧБД). Альбицкий В.Ю., Баранов А.А. (1986) предложили

классификацию ЧБД, основанную на частоте ОРЗ у детей различного возраста.

Часто болеющие дети (Альбицкий В.Ю., Баранов А.А., 1986):

    дети до 1-го года – 4 и более эпизодов ОРЗ в год;

    дети до 3-х лет – 6 и более эпизодов ОРЗ в год;

    дети 4-5 лет – 5 и более эпизодов ОРЗ в год;

    дети старше 5 лет – 4 и более эпизодов ОРЗ в год

Изучение особенностей иммунной системы, возрастной динамики показателей позволяет

нам выделить среди ЧБД группу с хроническими заболеваниями.

Часто болеющие дети с сопутствующими хроническими заболеваниями (ЧБДХРЗ)

    часто болеющие дети с хроническими заболеваниями рото- и носоглотки;

    часто болеющие дети с хроническими заболеваниями верхних дыхательных путей;

    часто болеющие дети с хроническими заболеваниями нижних дыхательных путей. 

       Применение иммунотропных препаратов для профилактики ОРЗ изучается многими

исследователями, большое внимание уделяется бактериальным лизатам (11, 12, 13. 14).

       Мы сочли целесообразным изучить возможности назначения изопринозина у ЧБДХРЗ

рото- и носоглотки и частотой ОРЗ 6 и более раз в год с целью профилактики ОРЗ. Всего

обследовано 80 ЧБДХРЗ рото- и носоглотки с частотой ОРЗ 6 и более раз в год. 30 детей

основной группы (средний возраст 9,3±2,8 лет; 14 мальчиков и 15 девочек) получали

изопринозин вне периода обострения, после санации очагов инфекции по 50мг/кг веса за

3-4 приема в день, в течение 10 дней, 3 курса с интервалом 10 дней. В этот же период

наблюдали контрольную группу 50 ЧБДХРЗ рото- и носоглотки, не получавших

иммунотропные препараты (26 мальчиков и 24 девочки, средний возраст 9,4±2,8 лет).

Группы были сходны по полу, возрасту, сопутствующим заболеваниям. У ЧБДХРЗ рото- и

носоглотки диагностированы сопутствующие заболевания: гипертрофия миндалин (40%),

гипертрофия аденоидов (70%), хронический фарингит (43,3%), синусит (33,3%),

тонзиллит (23,3%), ларинготрахеит (10%), рецидивирующий бронхит (13,3% случаев).

Материалы и методы. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови исследовали стандартным методом с помощью моноклональных антител (МАТ) фирмы Becton-Dickinsen, включая: определение относительного и абсолютного количества CD3+-, CD4+- , CD8+-, CD16+-, CD19+-, HLA-DR+-клеток. Также использовали МАТ с двойной меткой фирмы Becton-Diсkinson (Simultest): CD4+CD45RO+-, CD8+CD45+RO+-, CD3-HLA-DR+-, CD3+HLA-DR+-, CD3-CD16+-, CD3+CD16+-клетки методом прямой иммунофлюоресценции (2). Пробы анализировали на проточном цитометре Epics PROFILE-II (Cultronics). Для оценки иммунограммы использовали нормы, разработанные в ГНЦ-Институте иммунологии (2).

       Концентрацию сывороточных иммуноглобулинов (А, М, G) определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини (2).

       Исследование хемилюминесценции (спонтанная, индуцированная, индекс стимуляции) проводили по методике Porter (3).

       Определение интерферонового статуса проводилось по стандартной методике (4).

       Определение инфицирования ЧБДХРЗ Mycoplasma и Chlamidya pneumonia, вирусами герпеса (ВПГ-1) диагностировали по выявлению IgM, IgG антител методом ИФА с использованием стандартных тест-систем и методом ПЦР-диагностики в мазках из зева и слюне.

       Микробный пейзаж определяли бактериологическим методом в мазках из зева.

       На начало наблюдения все дети консультированы оториноларингологом (ЛОР-врач), педиатром, аллергологом-иммунологом. Санация очагов инфекции проведена по показаниям. У детей с хроническим риносинуситом, фарингитом, тонзиллитом в период обострения ЛОР-врачом по месту жительства проводилась местная санация, включая промывание с 3-х летнего возраста лакун небных миндалин с применением растворов перманганата калия 1:5000, фурациллина, водных растворов хлорфиллипта, йодида калия. Для орошения слизистой оболочки небных миндалин и глотки применяли препараты с антибактериальной активностью «Гексорал» или «Стопангин», или биопарокс, которые использовались в виде полосканий или вбрызгивания в глотку 2 раза в день протяжении 10 дней. При диагностике хронического синусита и риносинусита, катаральная форма, в

комплекс лечения добавляли назальные деконгестанты по возрастным показаниям и в возрастных дозировках (називин, тизин) и муколитики с мукорегуляторным эффектом (ринофлуимуцин, флутидек, мукопронт, мукобене), элиминационная терапия (аква марис, физиомер и т.д.). При высевании Candida albicans назначали нистатин в возрастных дозах.

       Антибиотики назначали в период обострения очагов инфекции при высевании из зева, носа или миндалин b-гемолитического стрептококка, гемолитического стафилококка, при хроническом синусите и риносинусите, при инфицировании Mycoplasma pneumonia и Chlamydia pneumonia, подтвержденном ПЦР-диагностикой.

Изопринозин назначали вне периода обострения очагов хронической инфекции и эпизодов ОРЗ, поэтому эффективность лечения оценивали по количеству эпизодов ОРЗ и обострений сопутствующих заболеваний (профилактическое влияние препарата):

- отрицательный эффект (увеличение числа ОРЗ и обострений сопутствующих заболеваний более чем на 25%);

- без эффекта (изменение числа ОРЗ и обострений сопутствующих заболеваний на 0-25%);

- удовлетворительная (снижение числа ОРЗ и обострений сопутствующих заболеваний на 25-50%);

- хорошая (снижение числа ОРЗ и обострений сопутствующих заболеваний более чем на 50%).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

      В табл. 1 представлена микрофлора, высеваемая из зева обследованных ЧБДХРЗ. При этом монокультура выделена у 40% ЧБДХРЗ, два и более возбудителя – у 46,2%, Candida albicans – у 25%, сочетанная бактериальная и грибковая флора выделена у 25% детей. Количество высеваемых возбудителей колебалось от 105хКОЕ до 108хКОЕ /мл. Преобладают микробные ассоциации Staphylococcus aureus, Streptococcus haemolyticus -b и Candida albicans.

       У 50% ЧБДХРЗ определены антитела к Mycoplasma pneumonia (IgM АТ в титре 1:8-1:32, IgG АТ в титре 1:16-1:64). У 30% детей определены АТ к Chlamydia pneumonia (IgM АТ в титре 1:8-1: 64; IgG АТ в титре 1:16-1:128. У 40-20% детей инфекция подтверждена в мазках из зева методом ПЦР-диагностики (Mycoplasma и Chlamydia pneumonia соответственно). У 30% детей инфекция была смешанной. Представленные данные указывают на персистенцию инфекции в носоглотке, подтверждение инфицирования

 Табл. 1. Микрофлора, высеваемая из зева обследованных детей.

Возбудитель

Количество/% детей, у которых  высевается возбудитель

Частота ОРЗ 6 и более раз в год

                     n= 80

Стафилококк

 В том числе:    

Staphylococcus aureus

Staphylococcus haemolyticus

64/80

 

52/66

36/45

Стрептококк

В том числе:

Streptococcus haemolyticus -b

Streptococcus viridens

48/60

24/30

 24/30

Neisseria perflava

28/35

Corinaebactеrium pseudodiphtheriае

12/15

Klebsiella pneumonia

12/15

Haemophylus influencae

8/10

Candida albicans

20/25

Роста флоры не обнаружено

8/10

Микробные ассоциции:

Staphylococcus aureus

Streptococcus haemolyticus -b

17/21,2

Микробные ассоциции:

Staphylococcus aureus

Candida albicans

20/25

Streptococcus haemoliticus b, Chlamydia и Mycoplasma pneumonia, является показанием к назначению антибактериальной терапии (6).  

       У 8 (10%) ЧБДОХРЗ диагностирована сопутствующая рецидивирующая герпесвирусная инфекция, клинически проявлявшаяся после перенесенного ОРЗ специфическими высыпаниями в носогубной области (4-5 раз в год) и у 13 детей наблюдался афтозный стоматит (число рецидивов 2-3 раза в год). IgM антитела (АТ) к вирусу ВПГ-1 определяли у 30% ЧБДХРЗ рото- и носоглотки в титрах 1:300-1:900 (норма – менее 1:2700); IgG АТ – у 70% детей в титрах 1:8100 – 1:24300 (норма – менее 1:8100). Методом ПЦР-диагностики ВПГ-1 диагностировали в слюне у 40% ЧБДХРЗ.

В табл. 2 представлены данные о влиянии изопринозина на гематологические показатели

у обследованных детей. Отмечается повышение относительного и абсолютного

количества лимфоцитов после курса изопринозина (p<0,05), динамика остальных

Табл. 2. Влияние изопринозина на гематологические показатели

у ЧБДХРЗ с частотой ОРЗ 6 и более раз в год.

Показатели

Получавшие изопринозин, n=30

До изопринозина

После  курса

Лейкоциты х109

5,9±0,8

6,45±0,5            

Нейтрофилы %

52,3 ± 3,2

55,4±1,9

Моноциты %

7,7 ±  0,9

8,2±1,2

Лимфоциты %

35,1±1,4

39,4±1,1*

Лимфоциты х109

2,06±0,12

2,45±0,14*

СОЭ мм/час

7,5±1,2

7,4±0,8

* р<0,05

показателей не была достоверной. В общем анализе мочи и биохимии крови на начало

обследования и после приема изопринозина  у 5 детей отмечалось транзиторное

повышение уровня мочевой кислоты и АЛТ, которое нивелировалось

самостоятельно через 10 дней.

       В табл. 3 продемонстрировано влияние изопринозина на иммунологические

показатели у ЧБДХРЗ с частотой ОРЗ 6 и более раз в год. У детей, получавших

изопринозин, отмечается повышение относительного количества CD3+-клеток,

ИРИ, относительного и абсолютного количества CD4+-, CD3-CD16+-, CD3-CD16+-,

CD3+HLA-DR+-клеток, уровня сывороточного IgA, M, показателей спонтанной и

индуцированной хемилюминесценции, индекса стимуляции, уровня ИФН в крови,

синтеза альфа- и гамма-ИФН клетками (р<0,05). Через 6 месяцев положительная

динамика показателей нивелировалась (р<0,05).        

В табл. 4 представлен клинический эффект изопринозина у ЧБДХРЗ с частотой

ОРЗ 6 и более раз. Разница показателей для группы, получавшей изопринозин

достоверна при сравнении с контрольной группой, см. табл. 4.

 

Табл. 2. Динамика иммунологических показателей при назначении

изопринозина у ЧБДХРЗ с частотой ОРЗ 6 и более раз в год 

Показатели

  Получавшие изопринозин, n=30

До курса 

После курса

Через 6 месяцев

CD3+-клетки

%

58,2±1,7

65±1,4*

60,3±1,2*

x109

1,24±0,23

1,59±0,28

1,27±0,25

CD4+-клетки

%

31,4±1,6

36,1±1,8*

32±1,1*

x 109/л

0,646±0,07

0,86±0,09*

0,66±0,11

CD8+-клетки

%

21,4±1,2

23,3+0,8

22,5±1,1

x 109/л

0,46±0,07

0,58±0,09

0,48±0,09   

ИРИ

1,32±0,2

1,54±0,3*

1,36±0,4*

CD3-

CD16+-

клетки

       %

 8,5±1,2

17±1,1*

9,1±1,2*

х109/л

0,17±0,06

0,41±0,07*

0,21±0,08*

CD3+

CD16+-

клетки

       %

 4,3±0,8

9,7±1,1*

4,2±0,9

х109/л

0,08±0,02

0,23±0,03*

0,11±0,03*

CD3+

HLA-DR+летки

        %

16,4±2,3

19,6±1,8

16,5±2,3

х109/л

0,34±0,04

0,49±0,06*

0,33±0,07*

CD19+-клетки

%

26,2±1,5

27,6±2,3

25,8±1,6

x 109/л

0,54 ±0,09

0,68± 0,1

0,55±0,09

Сыво-роточные Ig мг/мл

IgM

0,96±0,1

1,49±0,12*

0,98±0,12*

IgG

10,2±1,7

12,9±0,9

10,8±1,1

IgA

0,84±0,12

1,44±0,11*

0,89±0,08*

Хемилюминесценция

Спонтанная mV/мин.

10,2±0,9

25±1,2*

 12,4±1,1*

Индуцированная

mV/мин.

196±10,4

298±21*

 204±9,6*

Индекс стимуляции

     52,1±1,9

   63,5±2,6*

 58,3±2,1*

ИФН сывороточный

    2±0,1+)

   4,5±0,3*

 2,2±0,3*

Спонтанный синтез ИФН клетками

     2±0

   2,8±0,1*

 2,1±0*

Вирус-индуцированный синтез альфа-ИФН

   28,9±3,7

  48,4±4,2*

25,6±1,7*

Митоген-индуцированный синтез гамма-ИФН

  30,3±2,8

   40,4±1,2*

26,6±1,9*

* р<0,05 

У ЧБДХРЗ с клиническими проявлениями герпесвирусной инфекции

(специфические высыпания в носогубной области, случаи афтозного стоматита) за 6

месяцев после приема изопринозина число рецидивов снизилось в 3 раза, IgM АТ к

Табл. 4. Эффективность применения изопринозина в комплексном

лечении ЧБДХРЗ с частотой ОРЗ 6 и более раз в год

Показатели

Контрольная группа через

6 месяцев наблюдения, n=50

Через 6

месяцев

после курса изопринозина, n=30

Эффективность лечения: количество больных/%

Хорошая

4/13,3

16/53,3**

Удовлетворительная

12/40

11/36,7

Без эффекта

14/46,7*

3/10

Частота ОРЗ +)

0,9±0,2

0,3±0,04*

Частота обострений рецидивирующего бронхита +)

 

0,35±0,07

 

0,15±0,06*

Частота обострений хронического фарингита +)

0,8±0,1

0,35±0,03*

Потребность в назначении антибиотиков в месяц у одного больного (дни)

9,5±1,3

5,6±0,9*

**c2>3,8 при р<0,05; *р<0,05; +) - у 1 больного за один месяц в среднем

ВПГ-1 в сыворотке не определялись, методом ПЦР-диагностики ВПГ-1 диагностировали

в слюне у 10% ЧБДХРЗ.

       После санации очагов хронической инфекции с последующим приемом изопринозина IgM АТ к Mycoplasma и Chlamydia pneumonia не определялись, возбудители не диагностировались в мазках из зева методом ПЦР-диагностики. Отмечалось улучшение микробного пейзажа, снижение числа детей с высеванием микробных ассоциаций Staphylococcus aureus, Streptococcus haemolyticus -b, а также Candida albicans.

       По данным Golebiowska-Wawrzyniak M. изопринозин снижает частоту рецидивирующих инфекций у детей с иммунодефицитами, при этом повышались количество CD3+-, CD4+-клеток, функциональная активность Т-клеток в реакции бласттрансформации (7).

       Jankowski A. с соавт. показали эффективность изопринозина и климатотерапии у

детей с повторными респираторными инфекциями (8).

       Litzman J. с соавт. отметили повышение числа CD3+-, CD8+-, CD4+-клеток после

приема изопринозина в течение 6 недель, при этом не отмечалось снижения частоты и

длительности респираторных инфекций, длительности приема антибиотиков по

сравнению с детьми, получавшими плацебо (9).

      Представляют интерес исследования Осидак Л.В с соавт., проведенные на животных in

Vitro и in vivo в группе ЧБД. Авторы показали чувствительность к изопринозину вирусов

гриппа типа В и птиц подтипа H5N2, респираторно-синцитиального вируса (штамм Long)

и вирусов парагриппа. В исследовании принимали участие 2503 пациента из группы ЧБД.

Назначение изопринозина в острый период ОРВИ снижало длительность лихорадочного

периода, выраженность интоксикации и катаральных явлений, а также число эпизодов

ОРВИ в течение 4 месяцев после курса (19).

       Результаты исследований показывают, что инфицирование более 60% детей вирусами

герпеса происходит к 5-летнему возрасту, а в 50% случаев инфекция рецидивирует.

Инфицирование чаще происходит бессимптомно (15, 16). Связь герпесвирусной инфекции

с заболеваниями детского возраста изучена недостаточно. У детей с повторными

ОРЗ наблюдается инфицирование и активная инфекция цитомегаловирусом (ЦМВ),

вирусом Эпштейн-Барр, часто в сочетании с микоплазменной инфекцией (17).

       В.Краснов, А.Кулов, Е.Кулова показали, что у детей сповторными ОРЗ (6,25 случаев

на ребенка в год в среднем) и активной инфекцией ЦМВ или Эпштейн-Барр вирусом в

закрытых детских учреждениях (дом ребенка) назначение изопринозина в дозе 50мг/ кг

веса по 10 дней в месяц в течение 3-х месяцев привело к снижению частоты ОРЗ (4

случая на ребенка за год) (18).

       По нашим данным при назначении изопринозина у ЧБДХРЗ с частотой ОРЗ 6 и более

раз в год после санации очагов хронической инфекции наблюдается повышение

относительного количества CD3+-клеток, ИРИ, относительного и абсолютного количества

CD4+-, CD3-СD16+-, CD3-CD16+-, CD3+HLA-DR+-клеток, уровня сывороточного IgA, M,

показателей спонтанной и индуцированной хемилюминесценции, индекса стимуляции,

уровня ИФН в крови и синтеза альфа- и гамма-ИФН клетками (р<0,05). Через 6 месяцев

положительная динамика показателей нивелировалась.

       Применение изопринозина в комплексном лечении ЧБДХРЗ после санации очагов

хронической инфекции рото- и носоглотки у 50% детей приводит к хорошей

эффективности профилактики ОРЗ, снижает частоту эпизодов ОРЗ в среднем в 3 раза,

частоту обострений рецидивирующего бронхита в 2,3 раза, хронического фарингита

- в 2,5 раза, потребность в назначении антибиотиков, частоту клинических проявлений

герпесвирусной инфекции по сравнению с контрольной группой. 

 

 

 

 

 

       Литература.

1. Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И.М., Марушков В.И. Иммунокоррекция в комплексной терапии респираторных заболеваний. Пульмонология, приложение к Konsilium Medicum, 2005, т. 7, № 16.

2.Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. М., ВНИРО,

1995, с. 162-167.

3. Porter, C.D., Parkar, M.G., Collins, M.K.,Levinsky R.J. and Kinnon C. Superoxide production

by normal and chronic granulomatous disease (CGD) patient-derived EBV-transformed B cell

lines measured by chemiluminescence-based assays. J. Immunol. Methods 1992, 155, Р.151-157.

4. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М., Медицина, 1995

5. Альбицкий В.Ю., Баранов А.А.  Часто болеющие дети. Клинико-социальные аспекты, пути оздоровления. Саратов, Медицина, 1986.

6. The Merck Mannual of diagnosis and therapy. Rahway N.Y..-1998.

7. Golebiowska-Wawrzyniak M., Markiewicz K, Kozar A. et al. Immunological and clibical study on therapeutic efficacy of inosine pranobex. Pol.Merkur.Lekarski., 2005 Sep., 19(111), P. 379-82.

8. Jankowski A., Kowalik W., Szyska Z. et al. Isoprinosine and climatotherapy at the Czerniawa-Zdroj health resort in the treatment of children with recurrent respiratory tract infections. Pneumonol.Pol., 1989 Mar., 57(3), P.192-5.

9. Litzman J., Lokaj J., Krejci M. et al. Eur.J.Pediatr., 1999, Jan., 158(1), P. 32-7.

10. Романцов М.Г., Ершов Ф.И. Часто болеющие дети: современная фармакотерапия.М., Гэотар-Медиа, 2006, 191с.

11. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., Гаращенко Т.И. Механизм действия и эффективность бронхо-мунала в группе длительно и часто болеющих  детей. Иммунология, 1999, № 6, С.56-59.

12. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Применение топических иммуномодуляторов в группе длительно и часто болеющих детей. В кн.: Иммунокоррекция в педиатрии под редакц. М.В.Костинова. М., 2001, С.91-99.

13. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Бактериальные иммуномодуляторы. РМЖ, 2001, 9 (16-17), С. 703-6.

14. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Клинико-иммунологическое обоснование применения имудона у длительно и часто болеющих детей. Детский доктор, 2001, № 7, С.2-4.

15. Белозеров Е.С., Буланьков Ю.И. Болезни герпесвирусной группы. Элиста, АПП «Джпнгпр», 29005, 64с.

16. Исаков В.А., Архипова Е.И. Герпесвирусные инфекции человека. Пособие для врачей. СПб, Спецлит, 2006, 300с.

17. Краснов В.В., Малышева Е.Б. Цитомегаловирусная инфекция. Пособие для врачей. Н.Новгород, НГМА, 2004, 75с.

18. Краснов В., кулова А., Кулова Е. и др. Реабилитация в закрытых детских учреждениях часто болеющих детей с маркерами активности герпетических инфекций. Врач, 2007, 12, С. 68-70.

19. Осидак л.В., Зарубаев В.В., Образцова Е.В. и др. Изопринозин в терапии ОРВИ у часто болеющих детей. Детские инфекции, 2008, № 4, С. 35-41.

 

 

 

 

 

 

Короткая ссылка на новость: http://www.immunallergo.ru/~m9DNV